核準(zhǔn)日期：2022年09月27日

鹽酸二甲雙胍片說(shuō)明書(shū)

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【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)： 鹽酸二甲雙胍片

英文名稱(chēng)： Metformin Hydrochloride Tablets

漢語(yǔ)拼音： Yansuan Erjiashuanggua Pian

【成    份】

本品主要成份為鹽酸二甲雙胍。

化學(xué)名稱(chēng)：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 

分子式：C₄H₁₁N₅·HCl             

分子量：165.63

【性    狀】

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適 應(yīng) 癥】 

本品首選用于單純飲食及體育鍛煉控制血糖無(wú)效的2型糖尿病。

  對(duì)于成人，本品可用于單藥治療，也可與磺脲類(lèi)藥物或胰島素聯(lián)合治療。

對(duì)于10歲及以上的兒童和青少年，本品可用于單藥治療或與胰島素聯(lián)合治療。

【規(guī)    格】 0.25 g

【用法用量】

為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應(yīng)從小劑量開(kāi)始服用，逐漸增加劑量。

治療開(kāi)始和調(diào)整劑量期間(見(jiàn)推薦的服藥計(jì)劃)，測(cè)定空腹血糖可用于確定本品治療反應(yīng)，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應(yīng)每隔三月測(cè)定糖化血紅蛋白。無(wú)論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用，治療的目標(biāo)都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正?；蚪咏Ｋ?。

推薦服藥計(jì)劃

腎功能正常（eGFR≥90 mL/min/1.73m²）：

單藥治療以及與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合治療

口服，成人和兒童起始每次0.25 g，一日2～3次，10-15天以后根據(jù)療效逐漸加量，最大推薦劑量為每天2g。隨餐服用，可減輕胃腸道反應(yīng)。

    與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合治療

如果服用最大推薦劑量的本品數(shù)周后仍無(wú)反應(yīng)的患者，應(yīng)當(dāng)考慮在維持最大劑量治療的同時(shí)逐漸加用磺脲類(lèi)口服降糖藥物，除非患者已存在對(duì)磺脲類(lèi)藥物原發(fā)或繼發(fā)失效。目前僅有二甲雙胍與格列本脲(優(yōu)降糖)之間相互作用的臨床和藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。

聯(lián)合服用本品與磺脲類(lèi)藥物，通過(guò)調(diào)整兩種藥物的劑量可以達(dá)到滿(mǎn)意的血糖控制。聯(lián)合本品治療，磺脲類(lèi)藥物發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性持續(xù)存在，甚至有所增加，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防。

如果患者聯(lián)合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類(lèi)藥物治療1至3個(gè)月仍不能滿(mǎn)意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括本品聯(lián)合胰島素治療或胰島素單獨(dú)治療。

與胰島素聯(lián)合使用

開(kāi)始加用本品時(shí)可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品起始劑量應(yīng)為0.5g，1次/日。如果患者的反應(yīng)不夠時(shí)，1周后增加0.5g，此后可以每周增加0.5g直到達(dá)到滿(mǎn)意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2g。當(dāng)聯(lián)合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時(shí)，建議減低胰島素劑量的10%～25%。應(yīng)當(dāng)根據(jù)血糖降低的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整或遵醫(yī)囑。

腎功能受損成人的劑量調(diào)整

eGFR≥60 mL/min/1.73m²無(wú)需調(diào)整劑量，eGFR 45～59 mL/min/1.73m²減量，eGFR<45 mL/min/1.73m²禁用。

【不良反應(yīng)】

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：

初始治療時(shí)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振，大多數(shù)患者通?？梢宰孕芯徑?。以下不良反應(yīng)可能在服用鹽酸二甲雙胍片時(shí)出現(xiàn)。

不良反應(yīng)發(fā)生頻率定義如下：十分常見(jiàn)（≥10%）；常見(jiàn)（1%~10%，含1%），偶見(jiàn)（0.1%~1%，含0.1%），罕見(jiàn)（0.01%~0.1%，含0.01%），十分罕見(jiàn)（<0.01%）。每個(gè)頻率組中，不良反應(yīng)是按照嚴(yán)重程度遞減的順序排列的。

代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙：

十分罕見(jiàn)：

? 乳酸酸中毒（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

? 長(zhǎng)期服用二甲雙胍可能減少維生素B12的吸收。若患者出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞貧血時(shí)應(yīng)考慮該原因。

神經(jīng)系統(tǒng)異常：

常見(jiàn)：

? 味覺(jué)障礙

胃腸道異常：

十分常見(jiàn)：

? 胃腸道異常例如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振。這些不良反應(yīng)大多發(fā)生在開(kāi)始治療時(shí)，大多數(shù)患者通常可以自行緩解。緩慢增加劑量可提高胃腸道耐受性。

肝膽功能異常：

十分罕見(jiàn)：

? 有肝功能檢查異?；蚋窝椎膫€(gè)別病例在停止服用二甲雙胍后恢復(fù)正常的報(bào)告。

皮膚和皮下組織異常：

十分罕見(jiàn)：

? 皮膚反應(yīng)，例如紅斑、瘙癢、蕁麻疹。

其他可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：胃脹，乏力，消化不良，腹部不適及頭痛，大便異常，便秘，腹脹，低血糖，肌痛，頭昏，頭暈，指甲異常，皮疹，出汗增加，胸部不適，寒戰(zhàn)，流感癥狀，潮熱，心悸，體重減輕等。

兒童

在已發(fā)表的數(shù)據(jù)、上市后數(shù)據(jù)以及在年齡為10-16周歲的數(shù)量有限的兒童中開(kāi)展的為期一年的臨床對(duì)照研究中，不良事件及其嚴(yán)重程度與成人相似。

【禁忌】

? 嚴(yán)重的腎功能衰竭（eGFR<45 mL/min/1.73m²）；

? 可能影響腎功能的急性病情，如：脫水、嚴(yán)重感染、休克；

? 可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化），例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死和休克；

? 嚴(yán)重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等；

? 已知對(duì)鹽酸二甲雙胍和本品中任何成分過(guò)敏；

? 任何急性代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒；

? 糖尿病昏迷前驅(qū)期；

? 肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；

? 維生素B12、葉酸缺乏未糾正者

【注意事項(xiàng)】

警告

乳酸酸中毒：

乳酸酸中毒是一種非常罕見(jiàn)但嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥，可由于二甲雙胍在體內(nèi)蓄積而誘發(fā)，常見(jiàn)于腎功能急性惡化、患有心肺疾病或敗血癥的患者中。

出現(xiàn)脫水（嚴(yán)重腹瀉或嘔吐、發(fā)熱或液體攝入量減少）的患者應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍并告知醫(yī)生。

在服用二甲雙胍患者中，應(yīng)警惕使用可以引起腎功能急性受損的藥物【包括降壓藥、利尿劑和非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）】。乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)因素還包括過(guò)量飲酒、肝功能不全、糖尿病控制不佳、酮癥、長(zhǎng)期禁食和任何可能引起缺氧的疾病，以及同時(shí)使用可能引起乳酸酸中毒的藥物。

應(yīng)告知患者和/或看護(hù)者乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。乳酸酸中毒的特點(diǎn)為酸中毒呼吸困難、腹痛、肌肉痙攣、衰弱和體溫降低，進(jìn)而昏迷。一旦出現(xiàn)可疑癥狀，患者應(yīng)立即停用二甲雙胍并及時(shí)告知醫(yī)生。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括pH值降低（<7.35）、血漿乳酸水平高于5 mmol/L和陰離子間隙以及乳酸/丙酮酸比值升高。

    乳酸酸中毒是必須在醫(yī)院治療的急癥。服用本品的乳酸酸中毒患者應(yīng)立即停藥并及時(shí)進(jìn)行支持診斷的檢查。

一般注意事項(xiàng)

腎功能:

慢性腎臟病變是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，一旦確診糖尿病，應(yīng)常規(guī)檢查腎功能。二甲雙胍經(jīng)過(guò)腎臟排泄，隨著腎功能受損的程度的增加，二甲雙胍蓄積和發(fā)生乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性隨之增加。開(kāi)始治療前以及治療后應(yīng)至少每年檢查腎功能。

本品禁用于eGFR<45 mL/min/1.73m²的患者。出現(xiàn)脫水、嚴(yán)重感染或休克等影響腎功能的急性病情的患者應(yīng)暫時(shí)停用本品。（見(jiàn)【禁忌】）

心功能:

心衰患者缺氧和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)更高。穩(wěn)定性慢性心衰的患者在定期檢查心、腎功能的情況下可以服用二甲雙胍。

二甲雙胍禁用于急性和不穩(wěn)定性心衰的患者（見(jiàn)【禁忌】）。

碘化造影劑的使用:

向血管內(nèi)注射碘化造影劑可能導(dǎo)致造影劑腎病，這可能引起二甲雙胍蓄積和增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，計(jì)劃做這類(lèi)檢查的患者，在檢查前或檢查時(shí)必須停止服用二甲雙胍，在檢查完成至少48小時(shí)后且僅在再次檢查腎功能穩(wěn)定的情況下才可以恢復(fù)用藥。

外科手術(shù):

在接受常規(guī)、脊髓或硬膜外麻醉的手術(shù)時(shí)必須停止服用二甲雙胍。術(shù)后至少48小時(shí)或恢復(fù)進(jìn)食并且腎功能經(jīng)評(píng)估穩(wěn)定后才可以重新開(kāi)始治療。

其他注意事項(xiàng):

所有患者應(yīng)繼續(xù)合理安排碳水化合物的飲食攝入。超重患者應(yīng)繼續(xù)熱量限制性飲食。

應(yīng)定期進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查以監(jiān)測(cè)糖尿病。

維生素B12水平——某些患者(那些攝入或吸收維生素B12和鈣不足的患者)可能更容易發(fā)生維生素B12水平的降低。這種患者每隔2－3年測(cè)定一次血清維生素B12水平是有益的。

低血糖——單獨(dú)接受本品治療的患者正常情況下不會(huì)產(chǎn)生低血糖，但與胰島素或其他降糖藥物(例如磺脲類(lèi)藥物或格列奈類(lèi)藥物) 聯(lián)合使用應(yīng)警惕低血糖。老年、衰弱或營(yíng)養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。

兒童——在開(kāi)始二甲雙胍治療前應(yīng)確診2型糖尿病。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，為期1年的臨床對(duì)照研究尚未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)兒童生長(zhǎng)和青春期有影響，但沒(méi)有這方面的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。因此，應(yīng)對(duì)接受二甲雙胍治療的兒童，特別是青春期前兒童，進(jìn)行仔細(xì)隨訪以確定二甲雙胍對(duì)這些參數(shù)的影響。

10-12歲的兒童——據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，一項(xiàng)在兒童和青少年中開(kāi)展的臨床對(duì)照研究?jī)H納入了15名10-12歲的兒童。雖然二甲雙胍在這些兒童中與在年長(zhǎng)的兒童和青少年中的療效和安全性數(shù)據(jù)沒(méi)有差異，但為10-12歲兒童處方二甲雙胍時(shí)仍應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦

對(duì)于計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕的患者，不推薦使用二甲雙胍，但可以使用胰島素來(lái)維持血糖水平，使其盡可能接近正常水平，從而降低胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

哺乳期婦女

二甲雙胍可以通過(guò)乳汁排泄。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。

【兒童用藥】

本品可用于10歲及以上的兒童和青少年，作為單藥治療或與胰島素聯(lián)合治療。參見(jiàn)【用法用量】。

不推薦10歲以下兒童使用本品。

【老年用藥】

由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能減退，應(yīng)定期檢查腎功能并根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整二甲雙胍的劑量。

【對(duì)駕駛和操作機(jī)械的能力的影響】

單獨(dú)接受二甲雙胍治療的患者正常情況下不會(huì)產(chǎn)生低血糖，因此二甲雙胍對(duì)駕駛和操作機(jī)械的能力沒(méi)有影響。但與胰島素或其他降糖藥物（例如磺脲類(lèi)藥物）聯(lián)合使用應(yīng)警惕低血糖。

【藥物相互作用】

1. 單劑聯(lián)合使用二甲雙胍和格列本脲未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變。

2. 二甲雙胍與呋塞米 (速尿)合用，二甲雙胍的AUC增加，但腎清除無(wú)變化；同時(shí)呋塞米的C_max和AUC均下降，終末半衰期縮短，腎清除無(wú)改變。

3. 經(jīng)腎小管排泌的陽(yáng)離子藥物 (例如氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬(wàn)古霉素)理論上可能與二甲雙胍競(jìng)爭(zhēng)腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，發(fā)生相互作用，因此建議密切監(jiān)測(cè)，調(diào)整本品及/或相互作用的藥物劑量。

4. 二甲雙胍與西咪替丁合用，二甲雙胍的血漿和全血AUC增加，但兩藥單獨(dú)合用，未見(jiàn)二甲雙胍清除半衰期改變。西咪替丁的藥代動(dòng)力學(xué)未見(jiàn)變化。

5. 如同時(shí)服用某些可引起血糖升高的藥物，如噻嗪類(lèi)藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑，雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等時(shí)要密切監(jiān)測(cè)血糖，而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生。

6. 二甲雙胍不與血漿蛋白結(jié)合。因此與蛋白高度結(jié)合的藥物，如水楊酸鹽、氨苯磺胺、氯霉素、丙磺舒等與磺脲類(lèi)藥物相比不易發(fā)生相互作用，后者主要與血清蛋白結(jié)合。

7. 除氯磺丙脲，患者從其他口服降糖藥轉(zhuǎn)為用本品治療時(shí)，通常不需轉(zhuǎn)換期。服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因?yàn)槁然潜逶隗w內(nèi)有較長(zhǎng)滯留，易導(dǎo)致藥物作用過(guò)量，發(fā)生低血糖。

8. 健康人單劑聯(lián)合使用硝苯地平和二甲雙胍，二甲雙胍的血漿峰濃度和血漿濃度時(shí)間曲線下面積分別增加20%和9%，且尿中排泄增加，T_max和半衰期無(wú)影響。

9. 二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。

10. 樹(shù)脂類(lèi)藥物與本品合用，可減少二甲雙胍吸收。

【藥物過(guò)量】

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，即使二甲雙胍服藥量達(dá)到85 g都沒(méi)有發(fā)生低血糖，但在這種情況下會(huì)發(fā)生乳酸酸中毒。在良好的血液動(dòng)力學(xué)的狀況下二甲雙胍可以以170 mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過(guò)量的患者，血透可以清除蓄積的藥物。

【藥理毒理】

藥理作用

二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，可通過(guò)增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。

毒理研究

遺傳毒性：

本品Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：

雄性大鼠和雌性大鼠給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600 mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的3倍），未見(jiàn)對(duì)生育能力的影響。大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600 mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍）時(shí)，無(wú)致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達(dá)到在血漿的水平。

致癌性：

大鼠給予二甲雙胍900 mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500 mg/kg/日 91周致癌性研究（這些劑量按體表面積計(jì)算相當(dāng)于二甲雙胍臨床每日最大推薦劑量2000 mg的4倍），雄性和雌性小鼠中均未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍致癌作用的證據(jù)。二甲雙胍在雄性大鼠中也未發(fā)現(xiàn)致癌作用，但在900 mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性間質(zhì)子宮息肉發(fā)生的增加。

【藥代動(dòng)力學(xué)】據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：

吸收

口服鹽酸二甲雙胍后，血藥濃度在約2.5小時(shí)（T_max）后達(dá)到峰值（C_max）。在健康人群中，口服鹽酸二甲雙胍片的絕對(duì)生物利用度約為50-60%。

進(jìn)食會(huì)減少藥物的吸收程度并稍微延緩其吸收速度。進(jìn)食后口服鹽酸二甲雙胍片，觀察到峰值血藥濃度降低40%，濃度曲線下面積（AUC）減少25%。

分布

二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合。二甲雙胍部分進(jìn)入紅細(xì)胞。二甲雙胍全血濃度峰值低于血漿濃度峰值，但出現(xiàn)時(shí)間大致相同。紅細(xì)胞可能是二甲雙胍的第二分布腔室，平均分布容積（V_d）約為1.12 L/kg。

代謝

二甲雙胍以原型從尿液排出。在人體中未檢測(cè)到相關(guān)代謝產(chǎn)物。

排泄

二甲雙胍的腎臟清除率>400 mL/min，提示腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌是二甲雙胍排泄的途徑。口服給藥后，二甲雙胍的終末血漿清除半衰期約為3.6小時(shí)。腎功能不全時(shí)，腎臟清除率會(huì)隨肌酐清除率下降而下降，因此二甲雙胍的清除半衰期延長(zhǎng)，導(dǎo)致血漿二甲雙胍濃度上升。

在特殊人群中的特征

腎功能不全

目前在中度腎功能不全患者中治療的數(shù)據(jù)較少，且在這些人群中也沒(méi)有與腎功能正?；颊弑容^的二甲雙胍全身暴露量的可靠估計(jì)。因此，應(yīng)考慮臨床療效/耐受性以調(diào)整劑量。

兒童

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：

單劑量研究：兒童患者單次口服鹽酸二甲雙胍片0.5 g顯示出與健康成人相似的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

多劑量研究：數(shù)據(jù)僅來(lái)源于一項(xiàng)研究。兒童患者一天2次口服鹽酸二甲雙胍片0.5 g，連續(xù)服用7天，血藥濃度峰值和全身暴露量（AUC_0-t）相比服用相同劑量治療14天的成年糖尿病患者分別降低了約33%和40%。由于藥物劑量依據(jù)個(gè)人的血糖水平進(jìn)行調(diào)整確定，臨床相關(guān)性有限。

【貯    藏】密封保存。

【包    裝】鋁塑包裝，24片/板×2板。

【有 效 期】36個(gè)月。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH11752022

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H11020596

【藥品上市許可持有人】

企業(yè)名稱(chēng)： 北京市永康藥業(yè)有限公司

地    址： 北京市房山區(qū)城關(guān)街道顧八路三區(qū)2號(hào)

郵政編碼： 102400

聯(lián)系方式： 010－80330678

傳    真： 010－80330155

網(wǎng)    址： amaxxmechanical.com

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱(chēng)： 北京市永康藥業(yè)有限公司

生產(chǎn)地址： 北京市房山區(qū)城關(guān)街道顧八路三區(qū)2號(hào)

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